Thành lập từ năm 1963, trường được xây dựng trên địa điểm thôn La Tỉnh xã Tây Kỳ cũ nay là Thị trấn Tứ Kỳ. Năm đầu thành lập, trường có 14 giáo viên với 5 lớp và 290 học sinh. Tháng 8/1964, giặc Mỹ leo thang bắn phá Miền Bắc, trường phải tách thành hai phân hiệu học tại xã Văn Tố và xã Tái Sơn. Những ngày tháng của cuộc chiến tranh chống Mỹ là những ngày tháng không thể nào quên, khi giữa những giờ học lại vang lên tiếng báo động máy bay Mỹ ném bom, rồi cảnh tượng thầy và trò lao vào hầm trú ẩn. Dứt tiếng bom, các lớp học lại tiếp diễn bình thường. Lửa thử vàng, gian nan thử sức. Càng khó khăn, gian khổ, ý chí, khát vọng của những học trò vùng quê càng được hun đúc. Những phẩm chất kiên trì, tinh thần hiếu học càng được tôi rèn. 

Sau khi đất nước thống nhất, trường cấp 3 Tứ Kỳ lại trở về địa điểm cũ để tiếp tục dạy và học. Vượt lên trên mọi khó khăn của thập kỷ đầu thống nhất, đội ngũ giáo viên ngày càng ổn định về số lượng và nâng cao về chất lượng. Trường thu hút học sinh là con em trong huyện và cả các huyện lân cận như Thanh Hà, Ninh Giang, Gia Lộc… Tên tuổi của một cơ sở đào tạo tri thức bậc trung học ngày càng gây được tiếng vang.

Để đáp ứng yêu cầu xây dựng trường chuẩn quốc gia, được sự quan tâm của UBND tỉnh, Sở GD-ĐT Hải Dương và Huyện ủy, UBND huyện Tứ Kỳ; năm 2006 trường THPT Tứ Kỳ bắt đầu khởi công xây dựng trường mới với diện tích 35.000m2, nằm cạnh đường 391. Diện mạo ngôi trường khang trang gồm 4 dãy nhà cao tầng kiên cố với 36 lớp học. Hệ thống phòng học, phòng chức năng, phòng chuyên môn, thư viện, phòng đọc được trang bị hiện đại cùng với sân chơi, bãi tập đáp ứng nhu cầu học tập, nghiên cứu, vui chơi của học sinh. Và trong tương lai, quy hoạch về nhà trường sẽ hiện đại, đồng bộ theo từng khu vực.

Đội ngũ CB, GV dao động từ 85 đến 90 thầy cô, 100% đạt chuẩn và trên chuẩn, đặc biệt số lượng thầy cô là thạc sĩ ngày càng nhiều. Trong quá trình giảng dạy, hòa nhịp với xu thế phát triển của thời đại, các thầy cô nhà trường tích cực ứng dụng công nghệ thông tin vào các giờ dạy. Tiết học trở nên sinh động, hấp dẫn; sự tương tác hai chiều giữa thầy và trò được thiết lập; giúp tăng khả năng tư duy, tưởng tượng, thúc đẩy tính chủ động, sáng tạo ở học sinh. Chất lượng giảng dạy đại trà của nhà trường luôn được giữ vững, kết quả thi HSG tỉnh luôn đứng trong tốp đầu, đặc biệt có 5 năm thứ hạng đồng đội xếp ở vị trí thứ nhất. Tỉ lệ thi tốt nghiệp của học sinh toàn trường luôn đạt từ 99% trở lên; tỉ lệ xét tuyển vào các trường ĐH đạt từ 75% trở lên. Nhiều em học sinh trúng tuyển các trường Đại học tốp đầu với tổng điểm cao. 

Ngoài thi các môn văn hóa, nhà trường còn tạo điều kiện để học sinh tích cực tham gia các cuộc thi khác như Đường lên đỉnh Olympia; Cuộc thi Hành trình tri thức; cuộc thi sáng tạo KHKT đều giành được giải thưởng cao. Các em cũng dành được nhiều Huy chương vàng, bạc Đồng trong cuộc thi Olympic tiếng Anh do Bộ GD- ĐT tổ chức. Ngoài ra, tại các cuộc thi về giáo dục thể chất, giáo dục QP, các em cũng gặt hái được những thành quả rất đáng tự hào. 

Những nỗ lực bền bỉ của thầy và trò trong suốt thời gian qua đã được Sở GD- ĐT Hải Dương và nhân dân huyện nhà ghi nhận. Nhiều năm liền nhà trường được công nhận đạt danh hiệu Tập thể lao động xuất sắc, Cờ thi đua của Chính phủ năm 2016, 2021, Cờ thi đua xuất sắc của Bộ trưởng Bộ GD-ĐT năm 2017. Công nhận trường đạt chuẩn quốc gia mức độ 2 năm 2020, công nhận đạt kiểm định chất lượng giáo dục cấp độ 3 năm 2020 và rất nhiều Bằng khen của Bộ giáo dục và đào tạo, Sở giáo dục và đào tạo.

60 năm trôi qua, tài sản quý báu nhất của trường THPT Tứ Kỳ không phải là những công trình trường lớp, cũng không phải là những tài sản được dày công trang bị qua từng giai đoạn mà đó chính là những tấm Huân chương, Cờ thi đua, Bằng khen và hơn 75.000 học sinh tốt nghiệp ra trường, nhiều người tham gia vào lực lượng vũ trang bảo vệ Tổ quốc, nhiều người là bác sĩ, kỹ sư và tiếp tục vừa học vừa nghiên cứu để trở thành các nhà khoa học, nhiều người đang làm giám đốc của các cơ quan đơn vị, có nhiều cựu học sinh đã trở thành những cán bộ cao cấp của Đảng và Nhà nước. Họ đã để lại một nền móng cực kỳ quý giá, trên nền móng ấy, biết bao nhiêu thành tựu của Hải Dương, của đất nước được chắp cánh, được nuôi dưỡng, tạo thành diện mạo của xứ Đông, của Việt Nam. Nền móng ấy mang tên THPT Tứ Kỳ. 

60 năm qua, từ những bước đi chập chững đến vững vàng của trường THPT Tứ Kỳ, các thế hệ thầy cô, học sinh đã nỗ lực phấn đấu để cùng nhau đi đến đích huy hoàng của tương lai đất nước. Và như thế, trên bản đồ giáo dục xứ Đông, trường THPT Tứ Kỳ sẽ vươn lên một tầm cao mới của phát triển và hội nhâp, khẳng định được vị thế của một trường trung tâm sánh vai cùng các đơn vị tiêu biểu của ngành Giáo dục đào tạo cả nước.